Kiedy 1 września 2019 roku prof. John McMurray prezentował pierwsze wyniki DAPA-HF na sesji HOTLINE i największego na świecie Kongresu Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego pełne audytorium kilkakrotnie zareagowało oklaskami. Po zakończeniu prezentacji nastąpiła owacja na stojąco, co nie jest często spotykaną reakcją dostojnego środowiska kardiologów. Zwrócono uwagę na rozmiar przewagi związanej z podaniem dapagliflozyny u 4.744 pacjentów z niewydolnością serca z obniżoną frakcją wyrzutową lewej komory, dokładnie z EF 40% lub mniej1 Także zupełnie niezależna przewaga dapagliflozyny nad placebo w podgrupie pacjentów zarówno z cukrzycą jak i bez cukrzycy. Przypomnijmy, że wówczas flozyny były jeszcze postrzegane jako leki stosowane w diabetologii.

Ale z pewnością wszyscy obecni zapamiętali jedną grafikę- porównanie śmiertelności całkowitej między grupami pacjentów z HFrEF leczonymi dapagliflozyną lub placebo. Ta grafika zainicjowała najbardziej spontaniczną reakcję publiczności, gdyż wskazała na istotną 17% redukcję śmiertelności1. I dokładnie w tym momencie dapagliflozyna trafiła do najbardziej elitarnej i ograniczonej listy leków, które są efektywne w zakresie najważniejszego parametru medycznego jaki można sobie wyobrazić- całkowitej śmiertelności.

Gdy dwa lata później poznaliśmy nowe wytyczne postępowania w niewydolności serca, nikogo już nie zaskoczyło zalecenie włączania flozyn w pierwszej linii inicjowanej farmakoterapii. Fundamentalna lista tzw. filarów farmakoterapii przewlekłej niewydolności serca została poszerzona o flozyny. Wszyscy eksperci podkreślali jeszcze jeden korzystny aspekt- flozyny charakteryzuje bardzo wysoki profil bezpieczeństwa i niewielki efekt hemodynamiczny, co czyni ten filar najbezpieczniejszym, gdy wszystkie cztery filary wdrażane są jednocześnie2. A jednoczasowa aplikacja czterech filarów oraz diuretyku jest niezwykle istotna z uwagi na wysoką śmiertelność nieoptymalnie leczonych pacjentów. Ważny jest także aspekt praktyczny. Z uwagi na ogromną liczbę chorych z niewydolnością serca oraz niewystarczającą ofertę ambulatoryjnej opieki specjalistycznej, nie tylko w Polsce, ale także na całym świecie, jednorazowe włączenie wszystkich fundamentalnych leków przy pierwszym kontakcie z pacjentem ze stabilną fazą niewydolności serca nierzadko jest jedynym sposobem na zastosowanie się do zaleceń bez zbędnego opóźnienia.

Ale pełny rozmiar sukcesu związanego z zastosowaniem dapagliflozyny poznaliśmy dopiero w kolejnych latach. Równolegle realizowane badanie DELIVER obejmowało tą drugą, uzupełniającą całość, populację pacjentów z niewydolnością serca, z frakcją wyrzutową przekraczającą 40%. Pomimo trudnych warunkach pandemii COVID-19 niemal wszyscy spośród 6.263 pacjentów było objętych ścisłą i ponad 2-letnią obserwacją. Nas ogromnie cieszy fakt, że polski ośrodki włączyły najwięcej pacjentów na świecie, 572, i status każdego polskiego pacjenta został dokładnie zanalizowany i zaraportowany3

Prof. Scott Solomon na Kongresie Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego mógł zaprezentować szeroki zakres korzyści, towarzyszących podaniu dapagliflozyny także u tych pacjentów, których nie obejmowało badanie DAPA-HF, czyli z niewydolnością serca i LVEF>40%.

Tu z kolei, najwięcej emocji wzbudzał jednoznaczny efekt stosowania dapagliflozyny, obejmujący także pacjentów z całkowicie prawidłową frakcją wyrzutową lewej komory, przekraczającą 60% czy nawet 65%, tzw. supranormal. Tu także dapagliflozyna wykazała przewagę nad placebo, co znakomicie upraszcza praktykę kliniczną. Jako jedyne czynniki warunkujące włączenie dapagliflozyny występują dziś: stabilna faza niewydolności serca i GFR co najmniej 25 ml/min/1,73 m2. Każda wartość frakcji wyrzutowej lewej komory u naszego pacjenta będzie związana z istotną klinicznie poprawą wyrażoną redukcją śmiertelności sercowo-naczyniowej bądź liczby zaostrzeń choroby3

Wróćmy jeszcze na chwilę do śmiertelności całkowitej. Realizacja dwóch siostrzanych protokołów badawczych DAPA-HF i DELIVER, na bardzo podobnych zasadach randomizacji dapagliflozyna vs. placebo, ale w dwóch uzupełniających podgrupach pacjentów stwarza niezwykłe możliwości wspólnej analizy. I to na aż ponad jedenastotysięcznej populacji chorych z całym spektrum przewlekłej niewydolności serca i to z dowolną wartością frakcji wyrzutowej4

Dzięki otwartości obu grup badawczych i sponsora obu badań analizy trwały przez dwa miesiące poprzedzające prezentację wyników badania DELIVER w końcu sierpnia 2022. A efekty zaskoczyły uczestników Kongresu ESC jak i wszystkich śledzących na bieżąco światową literaturę. Na kongresie zaprezentowano aż 9 dodatkowych analiz publikując równolegle ich wyniki w największych światowych czasopismach medycznych z Nature Medicine, The Lancet, JACC, czy European Heart Journal. Ich listę, jak i pełne publikacje znajdziecie Państwo na stronach www.delivertrial.org. Tam także odszukacie linki do zasadniczej prezentacji wyników badania DELIVER prof. Scotta Solomona , jak i prezentacji siostrzanych- obejmujących wspólną populację DAPA-HF i DELIVER. Dziś lista powyższa została uzupełniona kolejnymi prezentacjami z kongresów amerykańskich i kolejnymi publikacjami- jest ich łącznie 38!

Co zwraca moją szczególną uwagę w prezentowanych treściach? Wspomnę jedynie tu o trzech elementach pozostawiając Państwu przyjemność uzupełnienia tej listy.

Po pierwsze, wspólna analiza danych obu siostrzanych badań DAPA-FH i DELIVER wykazała istotną statystycznie redukcję każdego istotnego parametru klinicznego- liczby hospitalizacji z powodu zaostrzeń niewydolności serca czy śmiertelności sercowo-naczyniowej czy wielu innych. Potwierdza to skuteczność dapagliflozyny jako fundamentu farmakoterapii w całym spektrum niewydolności serca niezależnie od jej typu- HFrEF, HFmrEF, czy HFpEF. Należy tu podkreślić, że każda wartość frakcji wyrzutowej lewej komory, nawet zaskakująco wysoka, stanowić powinna wskazanie do dapagliflozyny4

Po drugie, analiza krzywych przeżycia 11.007 pacjentów z niewydolnością serca wskazuje na 10% redukcję śmiertelności całkowitej i to niezależnie od wartości frakcji wyrzutowej lewej komory. Czyni to dapagliflozynę jedynym przedstawicielem grupy flozyn, charakteryzującą tym największym poziomem klinicznej skuteczności.4,5

Po trzecie, spostrzegą Państwo liczne korzystne efekty działania dapagliflozyny, które nie były takie oczywiste przed rozpoczęciem badań klinicznych. Przyjemność ich odkrywania pozostawię Państwu. A dodatkowo, bardzo korzystny profil bezpieczeństwa i brak istotnych interakcji lekowych. To niezwykle ważny aspekt wobec współczesnej polipragmazji u chorych z niewydolnością serca i licznymi schorzeniami towarzyszącymi.6
i na koniec należałoby sobie moze zadać pytanie , czy w takim razie jest jakiś powód , dla którego nie mozna zastosować dapagliflozyny?

REFERENCJE:
1. McMurray J.J.V. i wsp. N Engl J Med. 2019; 381: 1995-2008
2. McDonagh Theresa A. , European Heart Journal (2021) 00, 1-128
3. Solomon SD i wsp. N Engl J Med 2022;387:1089–1098
4. Jhund P i wsp. Nat Med 2022;28:1956–1964
5. Butler J, et al. Eur Heart J. 2022
6. FORXIGA® 10 mg, tabletki powlekane. Charakterystyka produktu leczniczego z dnia 3.02.2023 r.